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Farmacología del tracto urinario inferior (in spanish)

 
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victorspain
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MessaggioInviato: 27 Mar 2006 14:53    Oggetto: Farmacología del tracto urinario inferior (in spanish) Rispondi citando

TITULO : Farmacología del Tracto Urinario Inferior: Bases de los Tratamientos Actuales y Futuros
AUTOR : Andersson KE, Wein AJ

TITULO ORIGINAL: [Pharmacology of the Lower Urinary Tract: Basis for Current and Future Treatments of Urinary Incontinence]

CITA: Pharmacological Reviews 56(4):581-631, Dic 2004

MICRO : Durante la última década se ha producido un significativo avance en el campo de la fisiología y farmacología del tracto urinario inferior, habiéndose definido nuevos blancos terapéuticos para el tratamiento de los trastornos de la micción.





Introducción

El control farmacológico del tracto urinario inferior se ejerce tanto en el nivel del sistema nervioso central (SNC) como en el periférico. En el feto y el neonato la micción es básicamente un reflejo espinal, el cual durante el desarrollo se transforma en un reflejo bulboespinal bajo el control suprapontino. Muchos transmisores del SNC pueden modular el llenado y vaciado vesical; entre ellos, el ácido glutámico, glicina, encefalinas, serotonina, noradrenalina, dopamina y GABA, aunque para muchos de ellos no se ha demostrado un sitio específico de acción para el control de la micción.

La actividad de los músculos estriado y liso de la vejiga urinaria, uretra y de los esfínteres periuretrales es modulada por varios neurotransmisores, como la acetilcolina, noradrenalina, ATP, óxido nítrico y neuropéptidos. Los receptores muscarínicos median la mayor parte de las contracciones involuntarias normales de la vejiga, aunque su mecanismo exacto en el control de este sistema aún no está bien establecido. Las fallas del llenado en este sistema pueden llevar a muchas formas de incontinencia (principalmente las urgentes y de esfuerzo) y las alteraciones en el vaciado pueden producir retención urinaria, lo que quizás promueva incontinencia por rebalsamiento. Las alteraciones de la función vesical pueden progresar a síntomas de urgencia, frecuencia y eventualmente incontinencia, cuadro que ha sido denominado síndrome por vejiga hiperactiva.

Teóricamente, las alteraciones de la función de llenado pueden mejorar con agentes que disminuyan la actividad del detrusor, aumenten la capacidad de la vejiga o incrementen la resistencia a la salida del flujo. Se han evaluado muchos agentes con resultados a menudo desalentadores, tanto por la baja eficacia como por los efectos adversos de los fármacos.

Blancos del sistema nervioso central

Control nervioso central

El reflejo normal de la micción en el adulto es mediado por una vía espinobulboespinal, la cual pasa a través de centros de relevo ubicados en el cerebro. La micción ocurre en respuesta a señales aferentes provenientes del tracto urinario inferior; la distensión de la pared de la vejiga es considerada el estímulo primario. Los centros rostrales al puente determinan el comienzo de la micción. Así, aunque el cerebro anterior no es esencial para el reflejo de micción básico, cumple una función sobre la decisión individual de dónde y cuándo la micción tendrá lugar.

Sistemas de neurotransmisión

Acido glutámico. Está bien establecido que el glutamato es el principal neurotransmisor excitatorio en el SNC de los mamíferos. Esta molécula se relaciona con el reflejo miccional, dado que actúa en la raíz aferente del reflejo en el nivel de la médula espinal lumbosacra y en las vías que conectan el centro pontino de la micción (CPM) con las neuronas preganglionares de la vejiga en los núcleos parasimpáticos espinales. También están involucrados los receptores del N-metil-D-aspartato (NMDA) y los no glutamatérgicos (ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico [AMPA]). El receptor NMDA regula la contracción vesical a través de las neuronas preganglionares parasimpáticas (núcleo intermediolateral) principalmente en el nivel supraespinal y regula la actividad del esfínter estriado a través de las neuronas somatomotoras (del núcleo dorsolateral) en el nivel espinal.

Glicina. La glicina se encuentra en las neuronas de la comisura gris sacrodorsal, que recibe aferencias del CPM. La glicina se localiza con el GABA en una gran proporción; hay acuerdo en que estas dos moléculas se liberan en forma conjunta en las sinapsis de las neuronas preganglionares parasimpáticas. La relajación del esfínter estriado durante la micción es fuertemente inhibida por la estricnina, considerada un antagonista específico del receptor de la glicina. Se ha sugerido que las interneuronas de la comisura gris sacrodorsal inhiben a las motoneuronas del esfínter estriado durante la micción. Otros estudios sugieren que las neuronas glicinérgicas pueden tener un importante efecto inhibitorio sobre los reflejos espinobulboespinales y espinales en el nivel de la médula lumbosacra.

Encefalinas. Se ha demostrado la existencia de terminales sinápticos ricos en encefalinas en la región del CPM y en los núcleos parasimpáticos y de Onuf de la médula espinal. Estos terminales ejercen un control inhibitorio del reflejo de la micción, según se ha demostrado con la administración intrapontina de encefalinas u opioides. Los péptidos opioides pueden suprimir la raíz aferente del reflejo de la micción en el nivel medular. Diferentes tipos de receptores opioides están involucrados en el reflejo de la micción. La nueva clasificación de receptores OP1, OP2 y OP3 corresponden respectivamente a la denominación tradicional delta, kappa y mu. El OP4, previamente denominado ORL1, es el receptor para el heptadecapéptido endógeno nociceptina/orfanina FQ.

La naloxona administrada directamente en el CPM facilita el reflejo de la micción. El tramadol, utilizado ampliamente como analgésico, es por sí mismo un agonista mu muy débil pero es metabolizado a una serie de compuestos, alguno de los cuales tan efectivo como la morfina sobre el receptor mu. La droga combina los efectos sobre este receptor y la inhibición de la recaptación de noradrenalina y serotonina. Diversos estudios indican que el tramadol tendría un uso clínico potencial sobre la hiperactividad del detrusor.

Serotonina. La mayor fuente de serotonina contenida en terminales sinápticos de la médula espinal es el núcleo del rafe. Los núcleos autonómicos lumbosacros y los motores del esfínter reciben una importante aferencia serotonérgica, y la vía descendente bulboespinal a la vejiga es esencialmente un circuito inhibitorio, siendo la serotonina su principal neurotransmisor. Muchos fármacos que actúan sobre la neurotransmisión serotonérgica pueden influir sobre la micción. Se ha mostrado que los antagonistas del receptor 5-HT1A aumentan la capacidad vesical, sin alterar su contractilidad.

Las drogas que interfieren en la serotonina o en los receptores para ésta (como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o ISRS) no han sido evaluadas sistemáticamente como tratamiento para los trastornos del vaciamiento vesical en los seres humanos. Se ha sugerido que habría una deficiencia de serotonina tanto en la depresión como en la vejiga hiperactiva. Sin embargo, algunos informes han comunicado que pacientes medicados con ISRS sin incontinencia la desarrollaron posteriormente, en particular los ancianos. Esto plantea algunas dudas en cuanto a la utilización de estas drogas en el tratamiento del síndrome de la vejiga hiperactiva. Algunos datos experimentales sugieren que los inhibidores duales de la recaptación de serotonina y noradrenalina, como la duloxetina y venlafaxina, serían potencialmente útiles para el tratamiento de la incontinencia de esfuerzo.

Noradrenalina. Si bien el papel de las vías noradrenérgicas centrales aún no ha sido esclarecido totalmente, las neuronas que se originan en el locus coeruleus reaccionan al llenado vesical y proyectan a los núcleos autonómicos y somáticos de la médula lumbosacra.

Receptores alfa1. Al parecer estos receptores están tónicamente activos para el control simpático y para el control neural somático del tracto urinario inferior. La doxazosina disminuye la presión miccional tanto en ratas normales como con hipertrofia vesical posobstructiva. Estudios urodinámicos han mostrado que las ratas hipertensas presentan importante actividad del detrusor, y desarrollan aumento en la frecuencia del vaciamiento.

Habría un control inhibitorio de la frecuencia de los reflejos de vaciamiento presumiblemente a través de los receptores alfa1 que regulan los procesos aferentes de la médula espinal; estos receptores mediarían una modulación facilitada de las ramas descendentes de las vías reflejas de la micción. Se ha propuesto que aunque los agonistas alfa1 tamsulosina y naftopidilo mejoran los trastornos por llenado y vaciamiento, la primera es más eficaz para las alteraciones del vaciamiento y la segunda para los trastornos del llenado en los pacientes con hipertrofia prostática benigna.

Receptores alfa2. Muchos estudios han mostrado que los subtipos espinales supraespinales de estos receptores pueden modular la función del tracto urinario inferior. El agonista alfa2 selectivo, dexmedetomidina, estimula la actividad vesical y eventualmente produce incontinencia total. Cuando es administrado por vía intratecal, el antagonista selectivo atipamezol aumenta la presión de micción, la capacidad vesical, la orina residual y disminuye el volumen miccional. Se ha demostrado que la administración central de clonidina y oximetazolina a ratas conscientes induce la hiperactividad del detrusor, la cual puede ser evitada con la administración del antagonista idazoxan.

Acetilcolina. Existen pruebas de que las vías colinérgicas desempeñan una función principal en la corteza cerebral regulando el reflejo de la micción; los estudios efectuados en animales mostraron que los fármacos que actúan sobre los receptores colinérgicos tienen efectos estimulantes como inhibidores.

Dopamina. Las vías dopaminérgicas centrales tienen acciones tanto estimulantes como inhibitorias de la micción a través de acciones sobre los receptores D1, D2, D3, D4 y D5. Los pacientes con enfermedad de Parkinson presentan con frecuencia hiperactividad neurogénica del detrusor y alteraciones del vaciamiento, posiblemente como consecuencia de la depleción nigroestrialtal de dopamina. Se ha sugerido que los receptores D1 inhiben tónicamente el reflejo de la micción y que los D2 intervienen en la facilitación del mismo.

GABA. El ácido gamma aminobutírico ha sido identificado como un neurotransmisor inhibitorio tanto en las sinapsis espinales como en las supraespinales en el SNC de los mamíferos. La tiagabina es un inhibidor selectivo de uno de los transportadores del GABA, el GAT1, el cual es capaz de aumentar intracelularmente los niveles de este neurotransmisor. La administración intravenosa de tiagabina reduce la presión miccional y el volumen de llenado. Cuando se la administra de forma intratecal, la droga disminuye la presión miccional y aumenta la capacidad de la vejiga, lo que sugiere que los niveles endógenos aumentados del GABA en el SNC pueden mejorar el control de la micción. Datos experimentales han mostrado que tanto el muscimol (agonista GABA-A) como el baclofén (agonista GABA-B) inhiben la micción. La relajación del esfínter estriado uretral está probablemente mediada por receptores GABA-A.

Gabapentina. Este fármaco fue diseñado originalmente como un anticonvulsivante GABA mimético capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. Sin embargo, sus efectos parecen no relacionarse con los receptores para la mencionada molécula y su mecanismo de acción todavía es poco claro. En un estudio piloto reciente se comunicaron los efectos de esta droga sobre la actividad neurogénica del detrusor, observándose una mejoría significativa sobre los síntomas y parámetros urodinámicos luego del tratamiento con este fármaco.

Taquiquininas. Las taquiquininas endógenas principales, sustancia P (SP), neuroquinina A (NKA) y neuroquinina B (NKB), así como sus receptores NK1 y NK2, se han encontrado en distintas regiones del SNC, incluidas las que controlan la micción. Las neuronas que expresan al receptor NK1 en el asta dorsal de la médula probablemente tengan una función especial en la hiperactividad del detrusor. Se ha sugerido que el conjugado de SP y saponina podría resultar efectivo en el tratamiento de las vejigas neurógenas sin afectar las funciones normales de la vejiga.

Blancos periféricos

Vejiga

Uroepitelio. Desde hace tiempo se sabe que el epitelio urinario o uroepitelio es una barrera protectora que permite el almacenamiento de orina. Sin embargo, investigaciones recientes indican que las células uroteliales detectan y responden a los estímulos mecánicos como la presión y que pueden transmitir estos estímulos al sistema nervioso. De esta manera, el uroepitelio, al producir óxido nítrico, ATP, acetilcolina y otros mediadores, puede controlar la actividad de los nervios aferentes y, por lo tanto, el inicio del reflejo de la micción. El pH bajo, la hiperpotasemia, el incremento de la osmolalidad y las bajas temperaturas pueden influir sobre los nervios aferentes. Otro tipo de células que pueden modular la transmisión de señales son las intersticiales ubicadas en el detrusor y reaccionan al estímulo de los receptores muscarínicos al iniciar corrientes transitorias de calcio.

Nervios aferentes. Desde los ganglios de la raíz dorsal los cuerpos celulares de los nervios aferentes se proyectan hacia la vejiga, donde la información es recibida, y hacia la médula espinal, donde se establecen conexiones con otras neuronas. Los estudios con marcadores retrógrados han mostrado que la mayor parte de la inervación aferente de la vejiga y de la uretra se origina en los ganglios de la raíz dorsal de la región sacra y viaja a través de los nervios pélvicos. Además, algunas aferencias originadas en los ganglios simpáticos proyectan a través del nervio hipogástrico. Las aferencias del músculo estriado del esfínter estriado externo se proyectan a través del nervio pudendo a la región sacra de la médula. Las vías aferentes hipogástricas y pélvicas median las sensaciones asociadas con el llenado normal de la vejiga y con el dolor vesical. Las vías pudendas y pélvicas se relacionan con la sensación de micción inminente y las sensaciones térmicas de la uretra.

Nervios eferentes. El vaciado de la vejiga y el almacenamiento de la orina involucran un patrón complejo de señales aferentes y eferentes en nervios parasimpáticos, simpáticos y somáticos. Estos nervios son parte de vías reflejas que mantienen a la vejiga en un estado relajado, permitiendo el almacenamiento a una presión intravesical baja, y facilitan la micción al relajar la región de salida mediando una contracción coordinada del músculo liso vesical. La contracción del músculo liso del detrusor y la relajación de la región de salida resultan de la activación de neuronas parasimpáticas originadas en los niveles S1-S4. La mayor parte de la inervación simpática de la vejiga y la uretra se origina en los núcleos intermediolaterales de la región toracolumbar (T10-L2) de la médula espinal. Las señales simpáticas convergen en los nervios hipogástricos y pélvicos. Los efectos predominantes de la inervación simpática del tracto urinario inferior son la inhibición de las vías parasimpáticas en los niveles ganglionares y espinales y la mediación de la contracción de la base de la vejiga y la uretra.

Neurotransmisión: Mecanismos colinérgicos. La capa muscular de la vejiga muestra una rica inervación colinérgica y en la misma se ha demostrado la existencia de los 5 tipos de receptores muscarínicos, especialmente los M2 y M3. Se cree que el receptor M3 es el más importante para la contracción del detrusor a través de la hidrólisis de fosfoinosítidos. Se ha propuesto que los receptores M2 se oponen a la relajación del músculo liso mediada simpáticamente. La obstrucción del flujo urinario con frecuencia muestra un incremento de aproximadamente el 50% del componente contráctil resistente a la atropina. Esto puede ser tomado como una prueba indirecta de los cambios de la función colinérgica de la vejiga.

Mecanismos adrenérgicos. El cuerpo de la vejiga recibe una inervación noradrenérgica relativamente escasa, mientras que el cuello vesical se encuentra ricamente inervado, en particular en los varones. En el detrusor los receptores beta-3 predominan sobre los alfa; la respuesta normal a la noradrenalina es la relajación. Los receptores alfa adquieren importancia funcional cuando existe obstrucción al flujo, descentralización parasimpática y vejigas hiperactivas. Si el tratamiento con la estimulación beta-3 es una alternativa terapéutica eficaz para la hiperactividad del detrusor aún está por establecerse.

-Forskolina. La forskolina es un alcaloide natural que estimula directamente la subunidad catalítica de la adenilciclasa aumentando los niveles intracelulares del AMPc. Esta molécula provoca la relajación dependiente de la concentración del detrusor y ha demostrado potencia equivalente respecto del isoproterenol.

-Fosfodiesterasas. Los músculos lisos vesicales y uretrales pueden ser relajados mediante drogas que aumentan la concentración intracelular de AMPc. Las fosfodiesterasas catalizan la degradación del AMPc y el GMPc y los inhibidores de éstas pueden mediar la contracción del músculo liso del detrusor. Si bien se ha ensayado con vinpocetina y otros inhibidores, su eficacia preliminar deber ser evaluada a través de ensayos clínicos controlados.

Mecanismos serotoninérgicos

Hiperactividad del detrusor. En un estudio abierto llevado a cabo en sujetos con diabetes y aumento de la frecuencia miccional resistente al tratamiento antimuscarínico, se observó un alivio sintomático luego del tratamiento con un antagonista de los receptores 5-HT2. En pacientes con disfunción neurogénica vesical la administración de clomipramina, la cual inhibe la recaptación de serotonina, disminuyó el volumen intravesical y la orina residual.

Diabetes. En ratas a las que se les indujo diabetes se observó un aumento de la respuesta contráctil a la 5-HT respecto de las ratas de control no diabéticas. Esta respuesta fue inhibida selectivamente por un antagonista 5-HT2A. En conejos con diabetes (inducida con aloxano) las contracciones neurogénicas vesicales se potenciaron significativamente con la administración exógena de 5-HT.

Histamina. Los pacientes con cistitis intersticial a menudo presentan un aumento del número de las células mastocitarias en la vejiga. La histamina contrae al músculo liso vesical a través del estímulo de los receptores H1. Otros estudios sugieren que la histamina potencia la respuesta neurogénica de la vejiga, influyendo sobre el componente purinérgico de la contracción. Un estudio abierto ha mostrado que el antagonista H1 hidroxizina reduce los síntomas de la cistitis intersticial.

Mecanismos no-adrenérgicos, no-colinérgicos (NANC)

El componente NANC de las respuestas neuroinducidas puede ser responsable de hasta el 40-50% de las contracciones vesicales en diferentes condiciones asociadas con la hiperactividad del detrusor.

Obstrucción del flujo urinario. En muestras de detrusor de varones con hiperplasia prostática benigna e hiperactividad del detrusor, particularmente aquellos con hipertrofia vesical, se demostró la existencia de un componente resistente a la atropina, responsable del 50% de la contracción inducida eléctricamente.

Hiperactividad del detrusor. En un estudio se observó que la transmisión purinérgica anormal en este tipo de vejigas puede explicar la sintomatología de los pacientes y la falta de respuesta a los agentes antimuscarínicos convencionales.

Edad. Se ha observado una significativa correlación positiva entre la edad y las respuestas NANC y entre la edad y la neurotransmisión colinérgica en preparados aislados de músculo detrusor.

ATP. Un estudio sugiere que el componente resistente a la atropina observado en detrusores humanos en los que la respuesta contráctil se evocó eléctricamente fue abolido con el alfa-beta-metileno-ATP, lo cual sugiere que el mediador NANC es el ATP. Los efectos contráctiles del ATP son mediados a través de la estimulación de los receptores PX2, cuya presencia ha sido demostrada en la vejiga humana. La transmisión purinérgica parece ser más importante en pacientes con hiperactividad del detrusor.

Oxido Nítrico. En los músculos lisos del tracto urinario inferior de seres humanos y animales se ha identificado no sólo la presencia de NO-sintasa constitutiva (NOS neuronal y endotelial), sino también la isoforma inducible iNOS. Hasta el momento, no hay evidencia de la existencia de la nNOS en las células musculares lisas del detrusor y en las células no estimuladas no se ha detectado la iNOS. Sin embargo, estas células expresan la enzima cuando son expuestas a los lipopolisacáridos y citoquinas producidas durante las infecciones del tracto urinario. Se ha sugerido que el NO puede generarse en el detrusor y ser un factor importante de la relajación vesical durante la fase de llenado.

Neuropéptidos. Se ha identificado un número de estas moléculas cuya importancia funcional y terapéutica no se ha dilucidado. Entre éstas se encuentran la bombesina, galanina, arginina y vasopresina y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP [calcitonin gene-related peptide]), entre otras.

Las aferencias primarias sensibles a la capsaicina de la vejiga y uretra han mostrado contener taquiquininas, incluidas la SP, NKA y la NKB. Los datos disponibles sugieren que estas moléculas pueden estar involucradas en las alteraciones de las señales aferentes asociadas con la hiperactividad del detrusor. Tanto la capsaicina como la resiniferatoxina han sido utilizadas exitosamente en el tratamiento de las alteraciones de las funciones vesicales. Se las conoce por unirse al receptor VR1, un canal de cationes no selectivo. Existe cierta evidencia experimental y clínica que relaciona a las aferencias sensibles a la capsaicina con la hiperactividad neurogénica, y de otros tipos, del detrusor.

Los ensayos clínicos con la resiniferatoxina intravesical en pacientes con hiperactividad idiopática del detrusor mostraron un marcado alivio de los síntomas a los 3 meses, especialmente en la incontinencia de urgencia.

Los terminales nerviosos que contienen al polipéptido intestinal vasoactivo (VIP [vasoactive intestinal polypeptide]) forman parte de un denso plexo subepitelial que se proyecta a las fibras musculares del detrusor. En preparados humanos se ha observado que el péptido inhibe la actividad contráctil espontánea.

En los pacientes con obstrucción del flujo se ha estudiado la densidad vesical del VIP, CGRP y SP, la cual disminuyó, y la del neuropéptido Y (NPY), la cual no se modificó. Los autores sugirieron que esto podía deberse a una alteración de los nervios aferentes que resulta de la obstrucción del flujo. Los niveles del VIP se reducen marcadamente en pacientes con hiperactividad idiopática o neurogénica del detrusor.

La vejiga humana está ricamente inervada con terminales ricos en NPY, el cual puede ser encontrado tanto en fibras adrenérgicas como colinérgicas. La presencia de endotelinas en el detrusor humano o animal está bien establecida; éstas globalmente ejercen acciones moduladoras sobre la neurotransmisión del detrusor.

En la vejiga humana se ha identificado un sistema renina-angiotensina autocrino y paracrino y se ha demostrado la formación de angiotensina II (ATII) en preparados aislados de músculo liso del detrusor. Se ha comunicado que la ATII contrae la vejiga urinaria de varias especies con distintas intensidades. Las respuestas observadas en el detrusor humano son antagonizadas por el bloqueante AT1 losartán pero no por los antagonistas de los receptores AT2. La AT1 provoca una contracción dependiente de la concentración en el detrusor humano, la cual puede ser bloqueada con la saralasina. Los efectos de la AT1 no pueden ser bloqueados con los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) como el captopril o enalapril.

Otro neuropéptido que puede contraer el detrusor de varias especies animales es la bradiquinina, por lo que se sugiere que puede contribuir a la disminución de los síntomas del tracto urinario inferior, especialmente en condiciones inflamatorias. También se ha estudiado la presencia del GABA, encefalinas, nociceptina y la proteína liberadora de la hormona paratiroidea, con resultados disímiles sobre las condiciones fisiopatológicas de la micción.

Prostanoides y leucotrienos

Está bien establecido que los prostanoides (prostaglandinas y tromboxanos) se sintetizan a través de la ciclooxigenasa (COX) en la vejiga. Esta enzima existe bajo dos isoformas, una constitutiva (COX-1) y otra inducible (COX-2). Se ha postulado que en la vejiga la forma constitutiva es responsable de la biosíntesis fisiológica normal, mientras que la COX-2 se activa durante la inflamación. Los prostanoides se generan tanto en la capa muscular del detrusor como en la mucosa. En el detrusor humano se ha encontrado que el LTD4, PGF2alfa, PGE1 y PGE2 inducen la contracción de las células del músculo liso, con lo que se ha postulado que intervienen en el mantenimiento del tono de este músculo. Bajo condiciones de isquemia los leucotrienos dominan el tono de la vejiga; su papel parece ser importante en el aumento de la contracción muscular y la hiperactividad vesical.

Canales iónicos

La activación del músculo detrusor a través de los receptores muscarínicos o de las vías NANC parece requerir el influjo de Ca++ a través de los canales L y T respectivos y la movilización del Ca++ intracelular. Los antagonistas de los canales L tienen un potente efecto inhibitorio sobre el detrusor humano aislado y sobre los pacientes con hiperactividad de éste, aunque los resultados de los pocos estudios clínicos realizados no muestran la efectividad de la terapia oral con estos fármacos, posiblemente debido a las bajas dosis utilizadas para limitar los efectos adversos colaterales.

También se ha mostrado la existencia de canales de K+, siendo importantes para la fisiología de este sistema los canales KATP y KCa, Kv; la administración de los abridores de estos canales cromakalim, pinacidil y nicorandil y los de nueva generación suprimen efectivamente la hiperactividad del detrusor en ratas con obstrucción del flujo urinario y en ratas con lesiones espinales. Sin embargo, no hay pruebas concretas de su utilidad clínica.

Toxina botulínica

Se han identificado distintos subtipos antigénicos de toxinas botulínicas: A, B, C1, D, E, F y G. Los tipos A y B se utilizan clínicamente en urología, aunque la mayoría de los estudios se han llevado a cabo con el tipo A. La toxina botulínica actúa inhibiendo la liberación de acetilcolina de los terminales colinérgicos e interactúa con el complejo de proteínas necesario para que las vesículas de acetilcolina se unan a la membrana de estos terminales. Esto resulta en la disminución de la contractilidad del músculo y su atrofia en el sitio de inyección. La desnervación química es un proceso reversible y los axones se regeneran en el plazo de 3 a 6 meses. La toxina botulínica no puede atravesar la barrera hematoencefálica y por lo tanto carece de efectos sobre el SNC. Este tipo de desnervación es un tratamiento efectivo para pacientes con lesiones de la médula espinal que presentan una alteración de la sinergia (disinergia) entre el detrusor y el esfínter externo (donde se inyecta). El uso de esta toxina se ha incrementado y el tratamiento exitoso de las inyecciones intravesicales para controlar la hiperactividad neurogénica del detrusor ha sido comunicada por varios grupos de estudio; además, este tratamiento puede resultar eficaz para la hiperactividad idiopática del detrusor.

Uretra

La vejiga y la uretra se desempeñan como una unidad funcional y en condiciones normales existe una relación recíproca entre la actividad del detrusor y la de la región de salida. Durante el vaciamiento, la contracción del detrusor es precedida por la relajación de la región de salida, con lo cual se facilita el vaciado. Por otra parte, durante la fase de llenado, el detrusor se relaja y la región de salida se contrae para mantener la continencia.

Inervación de la uretra. Tanto en el hombre como la mujer la uretra recibe inervación simpática adrenérgica y parasimpática colinérgica, además de la sensorial. Los nervios pélvicos llevan fibras parasimpáticas a la uretra y la actividad de estas fibras resulta en un efecto inhibitorio de las células musculares lisas uretrales, promoviendo, por lo tanto, la relajación de la región de salida. La mayor parte de la inervación simpática de la vejiga y la uretra se origina en los núcleos intermediolaterales de la región toracolumbar (T10-L2) de la médula espinal. Los axones viajan a través de los ganglios mesentéricos inferiores y el nervio hipogástrico o pasan a través de la cadena paravertebral y entran al nervio pélvico. Por lo tanto, las señales simpáticas son transportadas por los nervios hipogástrico y pélvico.

Inervación adrenérgica. Existen diferencias anatómicas bien establecidas entre las uretras masculina y femenina, las que también se reflejan en la inervación. En el varón, los músculos que rodean al segmento preprostático de la uretra están ricamente inervados por fibras colinérgicas y adrenérgicas; este segmento funcionaría como un esfínter sexual, contrayéndose durante la eyaculación, con lo cual se previene el transporte retrógrado de esperma. En la mujer no hay un esfínter uretral específico y las fibras musculares se disponen oblicua o longitudinalmente a lo largo de toda la uretra. En toda la uretra femenina y en el segmento por debajo de la porción preprostática de la uretra masculina, la inervación adrenérgica es escasa. Se ha observado que estos terminales también contienen NPY.

Inervación colinérgica. Los nervios colinérgicos probablemente causen una relajación de la región de salida al inicio de la micción al liberarse NO y otros neurotransmisores relajantes. Estas fibras producen la contracción del detrusor y las alteraciones de la coordinación de los efectos de la contracción de este último y la relajación mencionada pueden conducir al cuadro denominado falta de sinergia detrusor-esfínter, el cual es observado comúnmente en las lesiones medulares suprasacras. Los terminales también exhiben inmunorreactividad para el NPY, VIP y NO.

Adrenoceptores alfa. Los estudios de radioligandos han mostrado que el subtipo de receptor alfa predominante en el músculo liso de la uretra es el alfa-1 postsináptico.

Adrenoceptores beta. Se ha sugerido a través de los estudios de afinidad que los receptores del cuello vesical son en los seres humanos predominantemente del tipo beta2. Sin embargo, otros estudios señalan que el tipo predominante podría ser el de los beta3, los cuales, además, pueden ser encontrados en el esfínter estriado uretral. Los agonistas beta2 selectivos reducen la presión intrauretral, pero en el contexto agudo los antagonistas beta no han influido sobre ella. Debido a que los antagonistas beta2 han sido utilizados en el tratamiento de la incontinencia por esfuerzo, parece paradójico que el agonista beta2 selectivo clenbuterol provoque una mejoría clínica significativa y aumente la presión intrauretral máxima en mujeres con incontinencia por esfuerzo.

Receptores muscarínicos. Los receptores muscarínicos presinápticos pueden influir sobre la liberación de la noradrenalina y la acetilcolina en el cuello vesical y en la uretra. La acetilcolina liberada podría inhibir la liberación de noradrenalina, disminuyendo por lo tanto el tono uretral y la presión intrauretral.

Mecanismos relajantes no adrenérgicos no colinérgicos

El patrón normal del vaciamiento vesical en los seres humanos se caracteriza por una caída inicial de la presión intrauretral seguida de un aumento de la presión intravesical. El mecanismo de este efecto relajante no ha sido establecido definitivamente, pero podría involucrar a numerosos factores. Una posibilidad refiere que la caída de la presión intrauretral puede ser causada por la estimulación de los receptores muscarínicos sobre nervios noradrenérgicos que disminuyen la liberación de noradrenalina y, por lo tanto, el tono de la uretra. Otra posibilidad señala que la contracción del músculo liso longitudinal de la uretra proximal, producida por la liberación de acetilcolina, podría causar un acortamiento y ensanchamiento de la uretra, con lo que la presión de ésta disminuye. Otra alternativa es que mecanismos NANC medien estas respuestas; en este sentido, se ha investigado la participación de moléculas tales como el NO, ATP, monóxido de carbono, neuropéptidos -como el VIP, NPY, taquiquininas y endotelinas-, además de los prostanoides y la serotonina.

Efectos de las hormonas sexuales

Estrógenos y progesterona

Se sabe que la inervación del tracto urinario inferior, la densidad y distribución de receptores y la función contráctil pueden modificarse significativamente durante períodos de cambios hormonales en la mujer, como en la pubertad, el embarazo y la menopausia. El tracto urinario inferior de animales y seres humanos ha mostrado expresar receptores para estrógenos. Sin embargo, en las vejigas humanas, estos receptores sólo se han encontrado en epitelios escamosos (trígono, uretra proximal y distal). No han sido hallados en el urotelio de transición o en el detrusor. En la uretra, la expresión es mayor, pero todavía inconsistente. En animales se ha demostrado la existencia de receptores para estrógenos alfa y beta en el epitelio, detrusor y esfínter estriado; pero se ha postulado que los cambios rápidos inducidos por los estrógenos parecen no ser mediados por receptores.

Los efectos de los estrógenos sobre la estructura y función del tracto urinario inferior y control nervioso autonómico han sido evaluados en muchos estudios en modelos animales, pero ha habido discrepancias en lo que se refiere al modo en que los estrógenos afectan la función de los receptores muscarínicos. Algunos estudios han mostrado que el tratamiento con estradiol a ejemplares jóvenes de conejos indujo un marcado aumento de las respuestas del detrusor a la estimulación de los adrenoceptores alfa y ATP, y que en el cuerpo de la vejiga y en su sección media se verificaba un aumento significativo de los receptores muscarínicos. En otro estudio se comunicó que la administración de estradiol a conejas maduras produjo un descenso significativo de la densidad de los receptores muscarínicos. En la uretra, los estrógenos pueden aumentar la sensibilidad del músculo liso a la estimulación de los adrenoceptores alfa. Se sabe muy poco sobre los efectos de la progesterona sobre la función vesical y la importancia funcional de los receptores para esta hormona encontrados en el tracto urinario inferior aún no está definida.

Andrógenos

En conejos tratados con testosterona se ha verificado un aumento significativo de la densidad de los receptores muscarínicos; pero ésta y otras observaciones no pueden ser extrapoladas adecuadamente a los seres humanos, en los cuales los efectos de los andrógenos sobre el tracto urinario inferior no han sido estudiados sistemáticamente.

Embarazo

La incontinencia urinaria, particularmente la de esfuerzo, es muy frecuente durante el embarazo y ha sido en parte atribuida a cambios en las funciones vesicales y uretrales. En las ratas se ha observado que durante la preñez aumenta el peso y capacidad de la vejiga, disminuyen las respuestas a la estimulación alfa-adrenérgica y muscarínica y aumentan las respuestas al ATP. Estudios de radioligandos han revelado que durante el embarazo disminuye la densidad de los receptores muscarínicos de la vejiga. Estos resultados fueron interpretados considerándose que el embarazo induce un aumento de los componentes purinérgicos de la vejiga al tiempo que disminuyen los componentes colinérgicos en respuesta a la estimulación eléctrica.

Resumen y conclusiones

Durante la última década se ha producido mucha información en los campos de la fisiología y farmacología del tracto urinario inferior, por lo que se han introducido nuevos conceptos respecto del control nervioso central y periférico de la micción y de las alteraciones de la misma. La búsqueda de nuevas estrategias para tratar este tipo de trastornos ha sido intensa y se han definido nuevos blancos farmacológicos, como los sistemas de neurotransmisión y moduladores del SNC, los mecanismos de señales uroteliales y los de los nervios aferentes.

Sin embargo, si bien son muchos los blancos farmacológicos potenciales, pocas drogas distintas a las antimuscarínicas han pasado la prueba de traspaso de lo experimental a lo clínico. Una de las principales dificultades que exhiben estas drogas consiste en que deben presentar "uroselectividad clínica"; esto hace que el perfil de efectos adversos de los distintos agentes estudiados no sea el deseado. La selectividad buscada puede ser adquirida a través de varias estrategias: 1) selectividad por un receptor; 2) cambios en la administración, metabolismo y distribución de los fármacos; y 3) selectividad para los órganos. La selectividad por el receptor es poco útil, salvo que el receptor considerado no se exprese u opere en otros órganos o vías metabólicas. La especificidad de órgano se constituye en el aspecto ideal de la farmacoterapia. Por último, las drogas potencialmente útiles no deberían interferir con el vaciamiento normal de la vejiga. Aunque el control de la micción es complejo, se cree que, al haberse esclarecido los potenciales blancos terapéuticos, en el curso de la década siguiente se introducirán muchos fármacos efectivos para el tratamiento de estos trastornos.
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